故事发生在1940年代的香港，妙龄少女方兰（周迅饰）和母亲（叶德娴饰）一起过着相依为命的生活，两人将家中的二楼租住给了作家茅盾（郭涛饰）和其太太孔德沚（蒋雯丽饰）。方兰十分热爱茅盾的文字，在其中感受到了火热的革命热情和澎湃的民族气节，然而对于身边动荡的时局和紧张的政治氛围，方兰却知之甚少。刘锦进（彭于晏饰）是拥有着矫健身手的进步青年，受组织委托，他负责护送滞留在香港的一批重要文人返回大陆，茅盾一家人便在名单之列。

香港九龙城警署车队队长林国权（任达华 饰）是一个兢兢业业、貌不惊人的大叔，但每当在街头巷尾遇到突发情况时，权哥便会一显身手，降服逞凶斗狠的恶徒。原来权哥当初曾是刑侦科的一名优秀干警，但为了照顾智障生活不能自理的儿子小忠，于是主动选择退居幕后，过期平凡单调的生活。日常权哥上班时，多将儿子交给美丽女孩连翠欣（牛萌萌 饰）照顾。但由于经常遇到突发事件，所以令翠欣和女友周江汉（李璨琛 饰）的关系颇为紧张。 权哥和当年刑侦队的哥们骆华威（林雪 饰）、徒弟吕侨美（王子义 饰）在各种险恶境况下出生入死，体内的一腔热血蠢蠢欲动，他时刻感受到正义的召唤……

罗姓富豪笃信命理之说，为保财运使正室与女仆分别怀孕，日后两名儿子同时出生，高姓大师判定两子为旺财星跟灾星转世……一晃多年，香港街头又多了一名潦倒青年罗四两（张家辉 饰），四两封赌必胜，但却会给亲人带来灾运，自从三岁时克死生父，便由三叔抚养成人，身边只有青梅竹马的好友阿花（杨恭如 饰）不时照顾搭救。而四两同父异母的兄弟司徒定一（杜德伟 饰）却在高师傅维护之下财运亨通，更兼赌术超人轻松羞辱赌王李大胜。定一为保持好运将四两控制在手中二十余年，直至四两被李大胜关入赌术研究中心。四两在中心结识一“外星遗孤”（李灿森 饰）并终于发现自己其实一直生活在假象之中。面临人生大难的定一为转运设计陷害四两，兄弟之战在所难免……

Ben（吴镇宇）是香港一档电台节目《恐怖热线》的监制，忙于工作的他日渐疏忽女友Helen（周丽淇）。Helen是一名护士，曾瞒着Ben做掉腹中胎儿，此事令她难以释怀，时常会看到幻象。Mavis（何超仪）是美国电视新闻网络记者，她及摄影师等一行五人到港拍摄有关香港电台文化的特别节目，第一个研究对象便是《恐》，但Ben并不友好，只准他们在直播室外拍摄。 某晚，《恐》主持人接到自称Chris的男人来电，说1963年他与6个同学在西环踢足球时，无意中在球场附近的山洞内发现一只“大头怪婴”，当即吓得魂飞魄散，甚至信奉伊斯兰教的校长亦不能用手中的《可兰经》将之制服。Chris的电话引来始料未及的热烈回响，Ben与Mavis都决定对此展开深入调查，但两人新闻出发点有异。几乎同时，Helen所在的医院接收了受到过度惊吓的青少年Sam（李灿森），对他，Helen没像其他护士一样慌忙躲闪，相反亲爱有加。 Mavis和Ben依据有限线索找到老校长的养女Connie（张佳佳），从她口中得知，Chris不久前曾同6个男人看过老校长。随后《恐》直播时，主持人再次接到Chris的电话，但这次却是对他们的诅咒。不久，Mavis的摄影师离奇死去，他拍下的影像显示，当晚直播间里多出一个人影。Mavis和Ben展开更进一步调查，发现1961年的确有孕妇生下骇人的“大头怪婴”，Chris的6个同学也早已集体自杀。而Ben在向Helen求婚之后，Helen的行为却在某夜发生异变，她来到医院，将Sam带到一陌生地。

城市中扑朔迷离的人物关系和事件始末。一洗黑钱罪犯被押送回港，职业杀手曲（吴彦祖 饰）将其枪杀后逃逸，背后主谋是洗钱集团首领饶天颂（罗嘉良 饰），但他的儿子也同时被其它神秘人物拐走。案情开始变得千头万绪。这个案件，交由了警察孙（郭富城 饰）负责，孙一向倒霉，这次最令他意外的是，他竟然发现饶天颂的律师杜厚生（郑伊健 饰）有一个叫Amy（李心洁 饰）的妻子，像极了十年前失踪的女友。这一切，让他倾注大量心血在案件调查上。然而，对这桩案件感兴趣的，除了孙，还有杀手曲。他们各有心事，步步为营，在错综复杂的关系和事件中拉扯争斗。