夜间班机因旅客大都熬夜熬得双眼通红，故得名为红眼班机。勒克斯大西洋酒店的高级行政人员丽莎（瑞秋•麦克亚当斯 Rachel McAdams 饰）今天不得不搭乘她最不喜欢的红眼班机，因为她必须在参加完祖母的丧礼后明天就赶回酒店工作。

妈妈（凯利·普雷斯顿 Kelly Preston 饰）的有事外出让康拉德（史宾塞·布瑞斯林 Spencer Breslin 饰）和塞丽（达科塔·范宁 Dakota Fanning 饰）感到闷闷不乐，妈妈一走，变得空空荡荡的房子里除了“无聊”，再无他物。令兄妹两没有想到的是，门铃竟然响了，打开门，门外站着的不是妈妈，不是陌生人，竟然是一只戴着帽子直立行走会说英语的巨猫（麦克·梅尔斯 Mike Myers 饰）。