《天下第一镖局》讲述的故事发生在清康熙年间，吴三桂驾崩之后，大将马宝为了将陈圆圆和其孙子护送归隐，开始寻求江湖势力保护，天下第一镖局——清平镖局意外担此重任，并经历了与多方势力的殊死混战，最终九死一生。

公元2025年,Mr.M以造福人类的名义对外界发布芯片计划，发布会遭到逃出组织的杀手Enoch破坏，不得不调动囚禁于死亡谷的萧宇来执行任务。不服组织控制、身受重伤的萧宇，被Mr.M所控制的x公司抓回，Mr.M用萧宇的妻子、女儿来要挟他，找回三块源代码。被组织控制的国际顶尖杀手“萧宇”，虽心怀正义却不得不为了女儿和妻子追回源代码芯片，在内心的矛盾挣扎中踏上消灭正

清平镖局因保护陈圆圆而全军覆没，大当家杨六安与陈圆圆下落不明，江湖烽烟四起，杨六安一家也不得不藏身于山野，为不让外人猜疑六安只得接受与父亲的养女锁儿成为夫妻。造化弄人，六安为救兄弟马自骑而夺了花魁，惹上了名妓关赛赛。却因被关赛赛逼得不敢归家恰巧躲过崇善的灭门屠杀，锁儿失踪，六安誓要手刃凶手救回锁儿报仇血恨。不想身份暴露，被崇善一路追杀，却又被动卷入搜寻陈圆圆的纷争之中。镖局虽然不在了，但陈圆圆可是自己心中的镖，亲情、诚信、爱情究竟该如何坚守…