虽和五阿哥永琪（古巨基 饰）最终结为连理，但是小燕子（黄奕 饰）丝毫不改调皮顽劣的本性，伙同永琪、尔康（周杰 饰）、紫薇（马伊俐 饰）又惹出不少乱子，更时不时假传圣旨安排晴儿（王艳 饰）和萧剑（黄晓明 饰）见面。在此过程中，小燕子渐渐弄清了自己的身世，由此对永琪和一向亲近的皇阿玛产生了矛盾复杂的情怀。皇太后担心永琪的子嗣问题，遂将美女知画（秦岚 饰）送到永琪身边，也使得小燕子和永琪之间产生更大的裂痕。不久，边疆发生战乱，尔康随军南下，他和紫薇也面临着生离死别的考验……

全椒县儒生方林，因恋人遭同乡吴嵩觊觎，在乡试中惨遭陷害。

秦峰是医院主治医生，医术高明，在医院小有名气，但却医德败坏，与同事张大志勾结，收受药厂的贿赂，给病人只开贵的药，做手术也只对那些能给的起红包的病人才用心医治，导致了很多病人的死亡，自己却将责任推卸给病人。面对佟强的死亡报复，他被关在一个木箱里需要自救，木箱的外面是金属的，密不透风，氧气有限，必须在三个小时内让别人来救他才可以，而他的电话收到了限制他必须说服三个憎恨自己的人，帮助自己重获新生。

《大梦西游4伏妖记》是一部由马中轩执导、谢苗、南笙、樊蕊、李波儿、白梓轩、杜玉明、程茉、王乙帆、陈茉、曹筠妮、易正福、陈久龙、马君戈等共同出演的影片，樊蕊继在《大梦西游3女儿国奇遇记》中饰演女儿国国王后，再次加盟大梦西游系列，并在《大梦西游4伏妖记》中饰演霸气外露的蜘蛛精大姐，与高颜值全能艺人白梓轩所饰演的唐僧塑造一对相爱相杀的搞笑的故事。