年轻警探乔纳森·怀特（查宁·塔图姆 Channing Tatum 饰）事业小有成就，此时他被调回从小成长的118街区执勤。118街区是穷人所生活的社区，犯罪率很高。一天，区长收到了一封指控多年前一起谋杀案的匿名信。在信件中，乔纳森与幼年时的好友文森特·卡特（崔西·摩根 Tracy Morgan 饰）共同犯下的谋杀罪，面临着被曝光的威胁。

A small town in upstate New York plays host to its inhabitants' delusions of grandeur.

由于在纽约自然历史博物馆担任警卫有出色表现，拉瑞（本·斯蒂勒 Ben Stiller 饰）出任某家电小公司的CEO，而且还在电视上接受了著名脱口秀主持人的访谈，儿子对他仰慕，爱情如影随形，一派春风得意的样子。不过，好景不长，当他故地重游，却意外发现馆长已经因为更新展览并准备把过时的展品挪到华盛顿的史密森博物馆继续展出。这让拉瑞感到有些气愤，他觉得自己有责任重振博物馆之雄风，于是他决定留下来再做一晚警卫，以唤起那些老朋友的共同努力。事实上，在搞定了罗斯福（罗宾·威廉斯 Robin Williams 饰）、林肯、拿破仑、伊凡雷帝和阿尔•卡邦等人之后，他遭遇了一个劲敌——邪恶的古埃及法老的卡门拉，二人在夜晚再度上演了博物馆的惊魂对决……

拉里·达利（本·斯蒂勒 饰）生活似乎不太顺利：经常换工作，居无定所；妻子与他离婚，找了一个证券经纪人，即将再婚，自己在儿子心目中的地位也岌岌可危。