巍巍大清进入康乾盛世，一代君主乾隆皇帝（倪大红 饰）坐享祖父辈创下的基业，并将其推向更为辉煌同时也更为浮华的巅峰。是时国泰民安，府库充盈，鱼米之乡扬州富甲天下，两淮盐业更支撑起朝廷财政收入的四分之一。为支持战事军资，皇帝命令两淮盐政催饷，谁知却遭到盐商百般推诿，甚至连与皇家堪称故交的汪朝宗（张嘉译 饰）也不予合作。新任盐政阿克占（张志坚 饰）临危受命，来到当地后发现盐商库银亏空，他察觉到盐商手中有一个秘密账本，而这也正是这些鬼点子多多的商人敢于违抗皇命的王牌。性格刚毅的阿克占雷厉风行，两淮盐商则想方设法，计谋频出，身处漩涡中心的汪朝宗则不得不承担起斡旋的危险任务。 账本所隐藏的黑幕渐渐大白天下，所有的利益关系者都被卷入其中……

在一个漆黑的夜晚，某海滨城市船厂仓库管理员李玉洪一家四口被人残忍杀害。这起恶性案件引起当地公安机关的高度重视，重案组杨高（张嘉译 饰）专门负责此案。经过缜密分析，警方已经锁定几个重要嫌疑人，杨高委托供职于船厂保卫科的叶民主（冯巩 饰）和老田（滕汝骏 饰）蹲守第七个埋伏点——市郊废弃火车站，负责监视犯罪团伙中的头目“智者”（牛振华 饰）。 由于工作性质的关系，民主和老田对家里人也严格保密，夜以继日在火车站内的水塔里监视。在此期间，民主的女友百林（江珊 饰）心生误会，老田的身体也垮了下去。肝癌晚期的老田最终无奈退出，叶民主则在水塔内孤军奋战，似在进行一场遥遥无期的战争……

林大为（张嘉译饰）和王胜男（闫妮饰）是一对欢喜冤家，日常互怼的夫妻生活常常令人捧腹。女儿林妙妙（赵今麦饰）考入重点高中的意外，让两夫妻在女儿的教育问题上产生了分歧。活泼伶俐的林妙妙在学校有三个好朋友：校花邓小琪（王玉雯饰）、学霸钱三一（郭俊辰饰）和开心果江天昊（姜冠南饰）。从初入高中的紧张兴奋到携手跨过高考大关，四位少年在高中三年生活中除了面对高考，还有着友情的危机和各自家庭的烦恼......四个家庭在经历了变故与波折后，找到了各自的方向，最终收获了成长。

《天注定》通过几个看似连贯的故事，讲述了几个不同的普通人走向犯罪或自杀的经历，从里面看到了中国社会里的各种身影：周克华跨省作案、村民对抗干部贪腐开枪杀人、东莞色情服务、流水线工厂员工跳楼、小三被原配打、贪官逼迫良家妇女致反抗杀人。这四个故事分别取材于胡文海、周克华、邓玉娇三起轰动全国的刑事案件，以及富士康跳楼事件。